2019年ノーベル医学生理学賞

アメリカのウィリアム・ケーリン（William Kaelin）氏とグレッグ・セメンザ（Gregg Semenza）氏、イギリスのピーター・ラトクリフ（Peter Ratcliffe）氏のノーベル賞受賞が決まりました。今回はこの3人が取り組んだのはHIF（hypoxia induced factor）に関する研究について紹介します。

2019年ノーベル医学生理学賞

今回のノーベル賞はHIF（Hypoxia induced Factor）と呼ばれるタンパク質を発見し、その機能を解明したことに対して送られています。

HIFとは低酸素状態において誘導される因子のことです。血液が十分に送られなくなった時などに酸素が足りずHIFの発現が上昇します。

なぜこの因子が重要かというと癌や心筋梗塞、脳梗塞など様々な疾患と関わっており、このHIFをターゲットにすることで治療が期待できると考えられているからです。

では、3人がHIFをどのように発見したかを見ていきましょう。

長年の謎だった低酸素状態におけるエリスロポエチンの上昇

3人が研究を始める前、低酸素状態になると体内のホルモンであるエリスロポエチンが上昇し赤血球が作られることが知られていました。

しかし、どうやって低酸素状態を認識しているのかは大きな謎でした。

グレッグ・セメンザはエリスロポエチン遺伝子の発現を制御している因子が遺伝子の周辺にくっ付く筈だと仮定し、DNase1フットプリントを用いてHIFが結合する場所を同定しました。

その後、そのDNA配列からHIFが特定され、さらなる研究が進んでいきました。

HIFと癌との関係

HIFが同定された一方で、VHLという遺伝子に変異を持っている人が癌になりやすいことが分かっていました。

ウィリアム・ケーリンはVHLがうまく機能していない患者は低酸素によって誘導される因子の発現が高いことを突き止めました。これはHIFと何か関係あるのではないかと思い研究を続けたところ、VHLがHIFの分解を促進していることを発見しました。

つまり、VHLに変異を持っている患者はHIFが分解されにくく、常に低酸素状態に置かれているような状態になっていることが分かりました。

このことから、HIFの安定状態が続くと癌のリスクが高まることが分かりました。

VHLはどうやって低酸素状態を認識しているのか？

VHLがHIFの分解を促進していることは分かりましたが、低酸素状態の時にだけHIFを安定化する仕組みについては分かりませんでした。

ウィリアム・ケーリンとピーター・ラトクリフはその仕組みを解明するためVHLとHIFが結合する場所に秘密があるのではないかと仮定したところ、2つのヒドロキシ化される場所が発見されました。

通常の酸素がある状態ではHIFがヒドロキシ化されることでVHLがHIFに結合できるようになりHIFが分解されることが分かりました。

また、ピーター・ラトクリフはヒドロキシ化を引き起こす酵素も発見しました。

猫

ノーベル賞に複数の人が関係することってよくあるよね。

naka

一人の研究だけじゃなくて他の人との研究と組み合わさったときに大きな発見は起こるのかもね。

HIFが関わる疾患

今まで見てきただけでもHIFは貧血や癌に関わっています。

また、虚血状態を作る脳梗塞や心筋梗塞、免疫系の関わる炎症性疾患にも関わっているとされています。

そのため、様々なHIFやその周辺をターゲットにした薬が開発されています。

例えば、新規赤血球造血刺激因子製剤 （erythropoiesis stimulating agent: ESA） として期待されるプロリン水酸化酵素（prolyl hydroxylase domain: PHD）阻害薬はHIFのヒドロキシ化を促進しエリスロポエチンの発現を高めます。

現在でも様々な知見が行われており、今後の新薬の開発が見込まれています。

参考文献

Oxygen Sensing by Metazoans:The Central Role of the HIF Hydroxylase Pathway

Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular 0₂ tension

Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3′ to the human erythropoietin gene